【据2019年6月《临床医学杂志》在线报道】标题:耐多粘菌素肺炎克雷伯菌的治疗选择:现状与未来(作者Nicola Petrosillo等)

背景

多重耐药(MDR)肺炎克雷伯菌对人类健康构成越来越大的威胁,导致难以治疗的感染和高病死率。 多粘菌素是治疗耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)感染的少数选择之一,而多粘菌素E(多粘菌素)被认为是有效对抗耐多药肺炎克雷伯菌感染的“最后一道防线”。 近年来,耐粘菌素肺炎克雷伯菌分离株的报道引起了人们的关注。 本文介绍了当前和未来治疗粘菌素和碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 (CC-RKp) 感染的方法。

目前针对 CC-RKp 感染的抗菌药物选择很少。 它们的使用主要取决于分离株的抗菌敏感性、感染部位、药代动力学/药效学 (PK/PD) 特性和潜在的不良事件。 我们根据感染部位和美罗培南的 MIC 值讨论了可能的抗菌药物组合(表 1)。

表 1 CC-RKp 感染可能的联合抗菌治疗

菌类文献/

菌类文献/

目前可用的 CC-RKp 治疗方案

磷霉素是一种源自膦酸的广谱抗菌剂,通过抑制参与细胞壁肽聚糖合成的酶发挥作用。 磷霉素结构简单,分子量低,安全性和耐受性良好,不会引起肾毒性或肝毒性。 由于其广谱活性和 PK/PD 特性,它可用于治疗不同身体部位的感染。 磷霉素静脉注射的推荐剂量为 6g q6h(24g/天)或更多。 如果患者肌酐清除率低于30ml/min,磷霉素剂量应减少至4g q8h。 磷霉素单药治疗可引起肺炎克雷伯菌产生耐药性,其耐药性可由编码磷霉素灭活酶(fosA)的质粒介导。 因此,建议避免使用单一疗法,可联合使用的抗菌药物包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、替加环素等。

替加环素是一种广谱半合成甘氨酰环抗生素,通过与细菌核糖体30S亚基可逆性结合,阻断tRNA进入核糖体A位点,抑制蛋白质合成,从而达到抗菌目的。 推荐的初始负荷剂量为 100 mg,随后每 2 小时 50 mg。 特殊情况(即严重全身感染),建议首剂200 mg,随后100 mg q12h。 替加环素消除半衰期长,给药后迅速分布于全身,单次静脉注射100 mg后在胆囊、胆汁和结肠中表现出良好的分布,但在其他一些部位(血流)没有良好的PK。 /尿路感染)/PD特征。 最近一项回顾性研究调查了 50 名由 CC-RKp 引起的严重感染患者的结果,替加环素对 72% 的分离株有活性,替加环素和庆大霉素联合使用可降低死亡率(HR 0.37,95% CI 0.13-) 1.03,p=0.058)。 近年来,对替加环素耐药的CRKP数量逐渐增多,值得关注。

氨基糖苷类药物被认为与其他抗生素联合治疗耐多药肺炎克雷伯菌是一种有价值的选择。 庆大霉素和阿米卡星的给药剂量分别为每天 5 mg/kg 和 15 mg/Kg。 给药前,应了解分离株的氨基糖苷类 MIC,非危重患者应以曲线下面积 (AUC)/MIC 比值 30-50 为目标,危重患者应以更高的 AUC/MIC 比值为目标(最多 80-100)作为目标。 在临床使用中,还应考虑肾毒性、耳毒性等不良事件的风险,以及肺、皮肤和软组织、骨、脑、血液等低渗透部位的风险。 当这些部位存在感染时,应使用抗菌联合治疗(不含氨基糖苷类药物),而不是增加氨基糖苷类药物的剂量。

头孢他啶/阿维巴坦是一种 β-内酰胺抗菌剂/β-内酰胺酶抑制剂组合,是最近批准用于治疗腹部感染、尿路感染和医院获得性肺炎的杀菌剂。 阿维巴坦和β-内酰胺酶之间的结合是可逆的,但不易水解,防止活性β-内酰胺酶的再生并抑制AmpC、KPC和OXA-48活性,但不抑制B类金属-β-内酰胺酶(例如NDM、VIM) ,IMP)是无活性的,因为这些酶中不存在活性丝氨酸残基位点。 阿维巴坦将头孢他啶的抗菌谱扩展至包括CRE,因此,该药物在治疗包括CC-RKp在内的耐多药肺炎克雷伯菌方面具有重要作用。 临床推荐剂量为2.0g/0.5g q8h。

CC-RKp 新型抗菌药物

Plazomicin 是一种新型半合成氨基糖苷类药物,源自西索米星。 与其他氨基糖苷类药物类似,它通过与细菌核糖体的 30S 亚基结合来抑制蛋白质合成。 它专为含有氨基糖苷修饰酶(如乙酰基、磷酸基和核苷酸基转移酶)的细菌而设计。 Plazomicin 对具有广泛耐药机制的临床分离株具有活性,包括碳青霉烯酶。 在一项体外研究中,对 50 株 CRKP 进行了 plazomicin 活性测试,结果表明 MIC 范围在 0.125 至 1 mg/L 之间。 最近在美国 70 家医院进行的另一项大型研究也得出了类似的结果。 普拉佐米星有肾毒性的风险,因为肾功能(肌酐清除率)下降

头孢地考是一种新型“铁载体”头孢菌素。 它可以结合细胞外的游离铁离子,并通过细菌自身的铁转运系统穿过细胞膜,从而与青霉素结合蛋白结合,破坏细菌细胞壁的合成。 头孢地考对碳青霉烯酶具有较高的稳定性,体外研究证实头孢地考对大多数肠杆菌科细菌有效,包括产KPC和β-内酰胺酶菌株,MIC范围为0.125至4 mg/L。 研究表明,多粘菌素耐药菌株对头孢菌素也具有优异的敏感性(MIC90≤2μg/mL)。 目前正在进行 III 期临床试验,以评估其治疗革兰氏菌相关尿路感染、血流感染和医院获得性肺炎的疗效。

美罗培南/vaborbactam 是最近推出的一种合成化合物。 Vaborbactam 主要抑制 A 类碳青霉烯酶 (KPC) 和 C 类碳青霉烯酶 (AmpC) 的活性。 目前,FDA批准固定剂量4克(2克美罗培南/2克伐波巴坦)每8小时输注3小时,用于治疗复杂的尿路感染、腹部感染、医院获得性肺炎,包括呼吸机-相关肺炎、菌血症。 疾病。 它可能是未来治疗耐多药肺炎克雷伯菌引起的医院获得性或呼吸机相关性肺炎的有效选择,目前这项临床研究正在进行中。 考虑到耐药性的发展,作者建议该药物应用于治疗特定感染,包括CC-RKp。

埃拉瓦环素是一种新型全合成四环素抗生素,其化学结构与替加环素相似。 肺部浓度较高,未来有望成为治疗医院获得性难治性肺炎的一种选择。 此外,这种抗生素具有独特的口服潜力,一旦患者病情好转,就可以从静脉注射转为口服给药。 有趣的是,埃拉瓦环素还表现出优异的抗艰难梭菌活性,因此可考虑用于发生艰难梭菌相关腹泻的高风险患者或合并感染 MDR 病原体的患者。 值得注意的是,目前尚无使用埃拉瓦环素治疗CC-RKp感染的报道。

耐多药肺炎克雷伯菌未来潜在策略的非常规方法

噬菌体是细菌的天敌,在自然界中常见。 噬菌体疗法自 20 世纪 20 年代起在苏联开始使用,现在被视为未来抗生素的潜在替代品。 在动物模型中,噬菌体已被证明对肺炎克雷伯菌有效。 然而,在临床使用之前,需要解决一些关键问题,例如噬菌体耐药的风险以及患者对所用噬菌体产生免疫反应的风险。

单克隆抗体与细菌靶位点高度特异性结合,与传统抗生素相比,不会导致肠道菌群遭到破坏; 因此,它们不会引起肠道菌群失调和艰难梭菌感染,也不会引起抗生素耐药性。 针对细菌菌毛的单克隆抗体可减少细菌粘附和尿路生物膜形成,可能是治疗肺炎克雷伯菌引起的尿路感染的一种有前景的方法。 未来,单克隆抗体可能与抗生素联合使用,以提高针对MDR细菌的治疗效果。 小鼠实验发现单克隆抗体可以减少耐多药肺炎克雷伯菌的肠道定植。 目前,缺乏临床研究。

细菌基因编辑是针对多重耐药细菌的另一种创新工具,旨在消除细菌对抗生素的耐药基因。 粪便微生物群移植(FMT)是实现耐多药肠杆菌科细菌肠道非定植的良好选择。 该方法旨在用不含耐药细菌的健康供体微生物群取代患者含有 MDR 细菌的功能失调微生物群。

总结

目前,CC-RKp 在全球范围内不断增加,这是一个值得关注的问题,目前可用的抗菌药物包括从临床角度来看 PK/PD 特性有限的旧抗生素,以及较新的抗生素,因为据报道头孢他啶/阿维巴坦耐药。 普拉佐米星、铁载体、埃拉瓦环素和美罗培南/伐硼巴坦等新型抗生素目前尚未上市。 此外,正在开发创新方法,其中可以使用单克隆抗体和噬菌体等非抗菌药物来增强抗菌治疗的功效。 FMT 对于特定患者可能很有价值,可以恢复 MDR 病原体(包括 CC-RKp)定植的微生物群,从而预防随后的全身感染。

原文链接:PMID:31261755

作者 admin